自從2014年國務(wù)院650號令頒布以來(lái)，醫療器械行業(yè)的法規發(fā)生了巨大的變化，要求越來(lái)越嚴格，不少人覺(jué)得工作的開(kāi)展難度變大。事實(shí)上，面臨的挑戰越多，意味著(zhù)可以進(jìn)一步完善和發(fā)掘的地方也越多，機遇與挑戰往往是并存的。

       政策和法規的變化，影響到行業(yè)的各個(gè)方面。在醫療器械的臨床試驗中，上市前臨床試驗受到的關(guān)注度最高，試驗數據用于新產(chǎn)品的注冊和上市，也是目前器械試驗中比例較大的一部分。上市后的臨床研究，大多是產(chǎn)品上市后的一些非干預性或觀(guān)察性的研究，也有流行病學(xué)調查、衛生經(jīng)濟學(xué)研究以及一些研究者發(fā)起的臨床研究。

　　本文將分析新環(huán)境下醫械上市后臨床研究面臨的問(wèn)題和機會(huì )。

 

A 為什么要重視？

       RCT存在局限性

　　目前醫療器械試驗最多的是上市前臨床試驗，尤其是RCT（隨機對照臨床試驗）。由于進(jìn)行了隨機和對照，消除了組間偏倚以及其它干擾因素，使得產(chǎn)品的療效與患者的預后之間有了明確的因果關(guān)系，這也是為什么RCT能在循證醫學(xué)中處于臨床證據最尖端的一個(gè)原因。

　　然而近些年來(lái)，對于RCT開(kāi)始漸漸出現質(zhì)疑的聲音。RCT經(jīng)過(guò)了嚴密的試驗設計，患者服藥以及隨訪(fǎng)是在研究者或者研究護士的嚴密監督之下，依從性非常高，這與實(shí)際生活中的情況是完全不一樣的。RCT的試驗結果是否能外推到現實(shí)生活中，這是提出的一個(gè)新問(wèn)題。

　　此外，上市前的臨床試驗，隨訪(fǎng)時(shí)間不會(huì )太長(cháng)，樣本量也不會(huì )太大，因為要考慮到產(chǎn)品上市的時(shí)間。如果隨訪(fǎng)樣本量不夠大，試驗結果有可能出現偏倚；隨訪(fǎng)時(shí)間不夠長(cháng)，則有一些潛伏期較長(cháng)的不良事件無(wú)法觀(guān)察到，這些都會(huì )影響到對產(chǎn)品安全性和有效性的判斷。如果要做大樣本、長(cháng)時(shí)間的觀(guān)察，只有上市后試驗中才有可能，這是獲得真實(shí)世界數據的一個(gè)來(lái)源。而上市前試驗由于風(fēng)險較高，往往少數三級甲等醫院才能進(jìn)行，其它醫院和醫生很難接觸到。

　　手術(shù)資源未發(fā)揮真正價(jià)值

　　此外，上市后臨床研究的開(kāi)展，是廣大醫生接觸科研的一個(gè)途徑，可讓更多醫院有機會(huì )加入臨床研究，營(yíng)造科研的氛圍。醫療器械的臨床試驗，往往以外科醫生為主。在中國，目前仍然廣泛存在的一個(gè)觀(guān)念是，評判一個(gè)外科醫生是不是好醫生，主要看手術(shù)室里的表現，手術(shù)做得是不是利落，縫合得快不快，出血是不是控制在最少等。出于這種考慮，大多數外科醫生把絕大多數時(shí)間投入手術(shù)室，而忽略了科研。

　　中國的手術(shù)量在全球范圍內不算少，不少手術(shù)種類(lèi)中國的經(jīng)驗和病例也很豐富。長(cháng)期以來(lái)，這些有價(jià)值的病例和數據并沒(méi)有得到重視，沒(méi)有真正發(fā)揮價(jià)值?，F在已經(jīng)有一些外科醫生開(kāi)始意識到，通過(guò)做一些臨床研究，甚至是一些回顧性的研究，可以把很多有醫學(xué)臨床意義的信息轉化成論文，告知更多醫生，造福更多患者，這可能比完成一例手術(shù)、救治一個(gè)患者意義更大。

　　然而該如何入手？不少醫生并沒(méi)有明確的思路。上市后的臨床試驗是一個(gè)切入點(diǎn)，幫助醫生了解怎樣來(lái)做研究，使數據和病例真正發(fā)揮出價(jià)值，促進(jìn)進(jìn)一步的學(xué)術(shù)溝通和交流。

 

B 六大機遇

　　1. 法規監管

　　從法規監管的角度來(lái)說(shuō)，對于某些三類(lèi)高風(fēng)險醫療器械，審評中心已經(jīng)要求遞交上市后隨訪(fǎng)的數據用于注冊證更新。三類(lèi)器械尤其是植入性器械，一旦植入到患者體內，往往伴隨患者終身。這類(lèi)產(chǎn)品如果出現質(zhì)量問(wèn)題或安全隱患，很難進(jìn)行召回，因此，上市后隨訪(fǎng)數據是證明產(chǎn)品安全性和有效性的重要依據。

　　當監管部門(mén)要求高風(fēng)險器械的上市后隨訪(fǎng)數據，器械公司自己來(lái)做患者的隨訪(fǎng)顯然不現實(shí)，既不能直接聯(lián)系每個(gè)患者要求他們定期隨訪(fǎng)，也無(wú)法提供患者隨訪(fǎng)的場(chǎng)地和設備。唯一可行的是通過(guò)醫院進(jìn)行患者隨訪(fǎng)?？紤]到現在法規和政策的要求、審評中心對于數據分析報告的要求，綜合權衡各種合規方面的風(fēng)險，通過(guò)上市后臨床研究完成患者隨訪(fǎng)，是滿(mǎn)足法規隨訪(fǎng)要求的較理想的方式。

　　隨著(zhù)法規的日漸完善，監管部門(mén)也在考慮如何能更有效地監管風(fēng)險較高的醫療器械?；蛟S在不久的將來(lái)，上市后的臨床試驗會(huì )在這個(gè)領(lǐng)域中起到越來(lái)越重要的作用。

　　2. 產(chǎn)品更新?lián)Q代

　　醫療器械的研發(fā)過(guò)程與藥品不完全一樣。藥品在完成臨床前的研發(fā)工作之后，產(chǎn)品轉移到臨床，有一個(gè)明確的交接過(guò)程。而對于醫療器械來(lái)說(shuō)，產(chǎn)品研發(fā)是一個(gè)持續進(jìn)行的過(guò)程，產(chǎn)品在臨床使用中收到的各種反饋，或者改進(jìn)意見(jiàn)，將被傳遞到臨床前的工程師，成為下一代產(chǎn)品更新?lián)Q代的依據。醫療器械往往更新?lián)Q代非?？?，兩三年就是一代新的產(chǎn)品，臨床實(shí)際使用中，醫生和患者來(lái)自一線(xiàn)的反饋起到了關(guān)鍵作用，具有重要價(jià)值。

　　3. 市場(chǎng)調研

　　市場(chǎng)調研的數據對于公司戰略的制定是相當重要的，通常通過(guò)調研公司進(jìn)行。有些時(shí)候，需要獲得某一種產(chǎn)品的臨床療效，調研公司大多是通過(guò)采訪(fǎng)一些醫生或患者來(lái)完成。但是，當這個(gè)市場(chǎng)上沒(méi)有足夠多的數據，每個(gè)醫生只了解主觀(guān)并且碎片數據時(shí)，上市后臨床試驗往往比調研公司解決問(wèn)題更有效。

　　比如，某家公司希望了解已上市的某一個(gè)植入性器械使用10年后的患者生存率、產(chǎn)品損毀率、不良事件發(fā)生率等，可進(jìn)行一個(gè)回顧性的臨床研究。項目難度是有的，經(jīng)過(guò)了十幾年的時(shí)間，很多患者的聯(lián)系方式發(fā)生了改變，很難找到；即使找到了，可能并不是所有患者都愿意提供隨訪(fǎng)信息；如果隨訪(fǎng)率太低，這個(gè)項目就沒(méi)有任何價(jià)值。因此，需要與研究者及醫院進(jìn)行深入溝通，確定整個(gè)項目的執行步驟和流程，以及預期困難的解決方法。通過(guò)回顧性研究，不僅得到了所需的臨床數據作為公司戰略的參考，同時(shí)發(fā)表的文章填補了中國在這方面科學(xué)研究的空缺。隨著(zhù)中國市場(chǎng)越來(lái)越受到重視，上市后臨床研究將成為醫械數據采集和調研的重要工具。

　　4. 安全監測

　　患者往往會(huì )覺(jué)得，手術(shù)結束意味著(zhù)治療結束。事實(shí)上，對于一些植入性器械來(lái)說(shuō)，安全性監測和隨訪(fǎng)是整個(gè)治療方案必不可少的組成部分。在上市后的臨床研究中，患者一旦發(fā)生不良事件，可以及時(shí)得到研究者的處理，這對于保障患者的安全以及收集產(chǎn)品的質(zhì)量反饋來(lái)說(shuō)，都是相當關(guān)鍵的。

　　5. 衛生經(jīng)濟學(xué)

　　衛生經(jīng)濟學(xué)研究，目前在醫療器械中正悄然興起，包括強生公司以及微創(chuàng )公司等在內的不少醫療器械公司，已經(jīng)開(kāi)始這方面的探索。隨著(zhù)政策越來(lái)越嚴格，以及循證醫學(xué)的發(fā)展，監管部門(mén)開(kāi)始越來(lái)越關(guān)注證據和數據，涉及物價(jià)、醫保以及產(chǎn)品后續的招標。

　　打個(gè)比方，這個(gè)產(chǎn)品能縮短多少手術(shù)時(shí)間，能縮短多少重癥監護天數，與同類(lèi)產(chǎn)品相比能減少多少并發(fā)癥？節約多少治療費用？這些是監管部門(mén)想了解的信息，而不是僅僅強調產(chǎn)品質(zhì)量好。如果上市后臨床研究能提供一份包括上述信息的詳盡報告，相信對產(chǎn)品的醫保、招標等工作有幫助，也是目前發(fā)展的一個(gè)趨勢。

　　6. 研究者發(fā)起的研究

　　研究者發(fā)起的研究對于藥品來(lái)說(shuō)已經(jīng)很普遍，但對于器械來(lái)說(shuō)，目前在中國開(kāi)展得并不太多。研究者是在一線(xiàn)接觸患者最多的人，真正了解到患者的需求以及臨床未被滿(mǎn)足的需求，他們的一些想法和思路，往往是下一代產(chǎn)品改進(jìn)的關(guān)鍵所在。就這一點(diǎn)而言，研究者發(fā)起的研究對于醫療器械的意義可能比藥品更大。

　　研究者發(fā)起的研究，通常是上市后的研究。研究者把自己在實(shí)際工作中的一些想法和思路融入到研究中，不管是對于產(chǎn)品、患者以及行業(yè)發(fā)展來(lái)說(shuō)，都有推動(dòng)意義。

 

C 面臨哪些困難？

　　但是，上市后臨床研究中，依然面臨很多困難。

　　1. 法規尚不健全

　　目前絕大多數的法規還是只針對于上市前臨床研究，CFDA和CMDE都沒(méi)有針對上市后臨床研究做出具體規定。即使是今年3月份剛剛頒布的《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》，也僅僅是針對上市前的研究。在政策法規不夠健全和明朗的情況下，如何順利開(kāi)展上市后臨床研究是一個(gè)考驗。

　　2. 上市后研究不受重視 傾向于上市前項目

　　上市前臨床試驗關(guān)系到產(chǎn)品上市，歷來(lái)得到較多關(guān)注；而上市后臨床研究，目前廠(chǎng)家自發(fā)進(jìn)行的非常少。醫院和研究者更傾向于接上市前的項目，產(chǎn)品新穎，得到的支持多，研究結果可以發(fā)表在一些比較高層次的期刊上。對于上市后研究，不少醫院和研究者并不感興趣，也不愿意接。

　　除了產(chǎn)品和資源等方面的因素外，另一個(gè)原因可能是過(guò)去行業(yè)不規范的情況下，上市后臨床研究往往作為產(chǎn)品促銷(xiāo)的工具，造成了一些負面影響，以至于現在不少醫院依然不愿接受上市后研究。

　　3. 人員資質(zhì)要求高 VS 缺乏吸引力

　　大多數從業(yè)人員都希望做上市前研究，因為受到的關(guān)注度比較高，得到的資源也比較多，項目的目標明確，那就是盡早上市。廠(chǎng)家往往把最資深、最有能力的人員派到上市前研究中，而上市后研究由相對資歷較淺的人員負責。

　　事實(shí)上，上市后研究更需要資深的人員來(lái)操作，因為資金和資源有限，不同人對項目的期望值不一樣，項目的目標也不是唯一的。這對于從業(yè)人員提出了很高的項目管理要求：如何在各個(gè)目標中權衡？如何把有限的資源用到刀刃上？如何滿(mǎn)足不同利益相關(guān)者的不同期望值？而另一方面，上市后臨床研究受到的關(guān)注度并不高，往往很難吸引到資深人員來(lái)參與。

　　

結語(yǔ)

　　隨著(zhù)法規的日益完善和大環(huán)境的逐漸改善，上市后臨床研究具備了一定的發(fā)展機會(huì )。雖然現在面臨不少困難和挑戰，但機遇與挑戰并存。如果能抓住這些機遇，把上市后臨床研究真正發(fā)展起來(lái)，將會(huì )成為醫療器械臨床研究中不可或缺的一個(gè)重要組成部分。